Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) образуются в результате протеолиза их предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). Этот процесс идет главным образом в передней и средней долях гипофиза.
Пептидные гормоны гипофиза и болезни кожи
В мозге существует собственная система синтеза пептидов «семейства АКТГ» и эндорфинов. Кортикостероиды не оказывают тормозного влияния на уровень АКТГ в мозге (в отличие отАКТГ в гипофизе), о чем свидетельствует отсутствие изменений в содержании АКТГ-подобных пептидов мозга после адреналэктомии или длительного введения глюкокортикоидов[Krieger D. Т. 1979].
АКТГ, p-липотропин и Р-эндорфин имеют сходное распределение в ЦНС. Клеточные тела, синтезирующие пептиды семейства ПОМК, локализованы в основном в области аркуатного ядра гипоталамуса[Kendall J., OrwollE.1980].
Они обнаружены также в ядрах солитарного тракта, в каудальной части среднего мозга [Bronstein D. М. и др. 1990], в коре мозга и в миндалине [КарcalaL. Р. 1988]. Из АКТГ-синтезирующих нейронов мозга аксоны идут в лимбические структуры среднего мозга, в ядра гипоталамуса и таламуса, в околоводопроводное серое вещество[Bronstein D. М. и др. 1990].
Хотя образование родственных пептидов сопряжено между собой, это сопряжение не настолько жесткое, чтобы становилась невозможной направленная стимуляция образования отдельных пептидов. Это подтверждается прежде всего сравнением передней и промежуточной долей гипофиза.
В передней доле идет параллельное образование Р-эндорфина и АКТГ, в промежуточной — Р-эндорфина и МСГ. В мозге в различных нейронах также обнаруживаются различные конечные продукты расщепления ПОМК [Watson S. J., AkilН. 1980].
Посредником в действии АКТГ на клетку выступают система цАМФ (в основном в надпочечниках)[Hall P. F.1987] и цГМФ (в основном в коре головного мозга)[Anglard Р. и др. 1985]. АКТГ вызывает синтез белков, стимулируя развитие нервных клеток и регенерацию нервных волокон, а также влияет на фосфорилирование белков. Фосфорилирование мембранных белков влияет на проницаемость мембран (в том числе для нейромедиаторов).
АКТГ ускоряет освобождение катехоламинов из депо. Внутрижелудочковые инъекции АКТГ и α-МСГ ускоряют обмен ацетилхолина в гиппокампе. АКТГ влияет на связывание ГАМК с рецепторами, а α-МСГ потенцирует изменения, вызванные диоксифенилаланином. Эти данные позволяют рассматривать АКТГ и α-МСГ в качестве нейромодуляторов. Возможна и их роль как нейромедиаторов. АКТГ-подобные пептиды оказывают возбуждающее влияние на некоторые структуры мозга[De Wied D., Gispen W. H.1989].
Среди поведенческих эффектов пептидов «семейства» АКТГ основными считаются повышение обучаемости животных и влияние на процессы памяти; эти эффекты опосредованы метаболическими изменениями в мозге. Общий нейротропный эффект этих гормонов — стимуляция внимания и запоминания.
Показано положительное влияние АКТГ на зрительную память у человека. Ослабление памяти в старческом возрасте связано с уменьшением в мозге (особенно в гипоталамусе и стриатуме) продукции АКТГ, МСГ и β-эндорфина.
Ункции пептидных гормонов гипофиза
АКТГ и в меньшей мере МСГ могут взаимодействовать с опиоидными рецепторами в ЦНС и частично предотвращать вызванную морфином аналгезию. Среди периферических эффектов АКТГ наиболее известно липолитическое действие на жировую ткань; показано также влияние АКТГ на мышечную функцию [Филаретов А. А. и др. 1994].
АКТГ — участник связей между иммунной и нейро-эндокринной системами. Обнаружено присутствие АКТГ в клетках иммунной системы[Morley J. Е. и др. 1987;Morley J. Е. и др. 1989]. Найдены рецепторы для связывания АКТГ в лейкоцитах; выявлено активирующее влияние АКТГ на иммунную систему[Johnson E.W. и др.1988;Heijnen С. J. и др. 1989]. Есть данные и о влиянии иммунной системы на образование АКТГ. Так, ИЛ-1 стимулирует образование АКТГ и кортизола[Weidenfeld J. и др. 1989].
АКТГ и его аналоги участвуют в регуляции поведения и необходимы для обучения и памяти. Повышение уровня АКТГ и МСГ при стрессе в крови и в отдельных структурах мозга способствует восприятию и сохранению информации. Важным в плане адаптационного действия этих пептидов является их способность влиять на формирование нервных клеток и синапсов и на регенерацию аксонов [Филаретов А. А. и др. 1994].
В коже выявлены мембранные рецепторы меланокортина 1,2 и 5 типов [Eberle А. N. 1988;NordlundJ. J. и др. 1998;Van Der Kraап М. и др. 1998;Luger Т. А. и др. 1998;Luger Т. А. и др. 1999;SlominskiA. и др. 2000а]. МКР-1 находятся на меланоцитах, кератиноцитах, себоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, клетках Лангерганса, лимфоцитах; МКР-5 находятся на эпителиальных клетках эккринных, апокринных и сальных желез.
Возможна локализация МКР-2 на жировых клетках, кератиноцитах, меланоцитах [Luger Т. А. и др. 1998]. Активация рецепторовмеланокортина может осуществляться молекулами АКТГ, α-, β-, γ-МСГ. В результате происходит стимуляция меланогенеза[Slominski А. и др. 2000а].
АГТГ и МСГ стимулируют выработку веществ, регулирующих процессы меланогенеза[Eberle А. N. 1988;Nordlund J. J. и др. 1998]. В разных условиях АКТГ и МСГ могут ингибировать либо стимулировать пролиферацию злокачественных меланоцитов[Suzuki I. и др. 1996]. Обычно они уменьшают экспрессию молекул клеточной адгезии ICAM-1 [Hedley S. J. и др. 1998].
Мишенями для пептидов-производных ПОМК являются эпbдермальные, сосудистые, дермальные структуры, придатки кожи [Van Der Kraan М. и др. 1998;Luger Т. А. и др. 1998;Luger Т. А. и др. 1999;Slominski А. и др. 2000а].
МСГ способен влиять на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, как и на их иммунную активность; кроме того, он регулирует активность фибробластов дермы. В начале воспалительной реакции α-МСГ способствует проникновению через эндотелий воспалительных клеток, стимулируя экспрессию на клетках эндотелия молекул адгезии.
Однако при дальнейшем развитии воспалительной реакции α-МСГ оказывает противоположный эффект. Системное введение α-МСГ способствует повышению уровня ИЛ-10. Кроме того, α-МСГ способен непосредственно блокировать функцию антигенпрезентирующих клеток, снижая экспрессию на их поверхности молекул CD86 и CD40. В целом АКТГ и МСГ оказывают иммуносупрессивный эффект.
Например, МСГ является антагонистом ИЛ-1, поскольку снижает продукцию воспалительных цитокинов за счет индукции выработки иммуносупрессивного цитокина ИЛ-10. α-МСГ стимулирует высвобождение ИЛ-8 макрофагами, но при введении совместно с ИЛ-1 ингибирует этот же эффект, вызываемый ИЛ-1. МСГ также снижает антигенпрезентирующие свойства клеток и способствует анергии или десенсибилизации [Luger Т. А. и др. 1997;Luger Т. А. и др. 1998;Luger Т. А. и др. 1999].
Есть данные о том, что ПОМК и его производные могут синтезироваться в самой коже. Ген ПОМК выявлен в кератиноцитах, меланоцитах, фибробластах кожи, эндотелиальных клетках, клетках Лангерганса, моноцитах и макрофагах, Т-лимфоцитах, лейкоцитах[Slominski А. и др. 2000а;SlominskiA. и др. 1993].
Пептиды семейства ПОМК (АКТГ, α-МСГ, β-МСГ, γ-эндорфин) при помощи иммуноцитохимических методов выявлены в меланоцитах, кератиноцитах, клетках Лангерганса, воспалительных клетках-мононуклеарах[SlominskiA. и др. 2000а]. Эндотелиальные клетки и фибробласты дермы продуцируют и высвобождают АКТГ и α-МСГ[Teofoli Р. и др. 1997]. Р-МСГ выявлен в эпидермальных и фолликулярных кератиноцитах, злокачественных кератиноцитах, клетках меланомы, воспалительных мононуклеарах.
γ3-МСГ также выявлен в кератиноцитах, клетках меланомы, нейтрофилах, нервных окончаниях[SlominskiA. и др. 2000а].
Недавно было экспериментально доказано, что внутрицеребральное введение α-МСГ может подавлять воспалительные реакции в коже, вызванные наложением местных раздражителей или внутрикожной инъекцией цитокинов. Пептид α-МСГ, как уже отмечено, был выделен и в самой коже; исследователи полагают, что эта молекула может играть ключевую роль в кожно-иммуно-нейро-эндокринных взаимодействиях и может найти применение в клинической дерматологии как мощный противовоспалительный агент[Brazzini В. и др. 2003].
