В настоящее время активно исследуются иммунные механизмы развития психических болезней — таких, как депрессия, шизофрения, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства[Maes М. и др. 1998; Клюшник Т. П. и др. 1999; Ветлугина Т. П. 2000;Kronfol Z.,
RemickD. G.2000;Raymond N. С. и dp.2000; Найденова H. H. и dp. 2001;Kaminska Т. и др. 2001;Arnold P. D., RichterM. A.2001;Skurkovich S.V и др. 2002; Коляскина Г. И. и др. 2003;Capuron L. и др. 2003; Miyamoto S. и др. 2003;Capuron L. и др. 2004; Козловская Г. В. и др. 2005].
Иммунитет и психические расстройства
Как и при других иммунных нарушениях, в иммунопатогенезе психических расстройств существенное значение имеет дифференцировка Th0-клеток по пути Th1 или Th2 [SchwarzM. J. и др. 2001].
Напоминаем, что иммунные реакции Th1-типа — это реакции, опосредуемые выработкой провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-12) и приводящие в основном к клеточному иммунному ответу (по замедленному типу), а иммунные реакции Th2-типа — это реакции, опосредуемые выработкой противовоспалительных цитокинов (например, ИЛ-4, ИЛ-10) и приводящие в основном к гуморальному иммунному ответу (по немедленному типу).
Гуморальный ответ быстрее, чем клеточный. Следует также сказать, что иммунная система представляют собой эволюционно более древнюю систему реактивности организма по сравнению с нервной; ответ, опосредуемый нервной системой, быстрее, чем иммунный ответ, и является наиболее направленным.
Иммунные нарушения у больных дерматозом
В нашем исследовании впервые была получена возможность сопоставить иммунные нарушения у больных дерматозами (АД и РВП) при наличии и при отсутствии ШРЛ. Были отмечены статистически значимые различия между группами по ряду показателей, что говорит о несомненном влиянии ШРЛ на иммунный статус больных.
Кроме того, была отмечена и зависимость иммунного статуса больных от варианта течения дерматоза при сопутствующем ШРЛ. Анализ всех этих результатов приводится в соответствующих разделах работы.
Здесь нам было необходимо лишь отметить факт несомненной связи иммунологических показателей, состояния кожи и психического статуса обследованных больных.
Руководствуясь результатами собственных исследований и данными литературы, мы постараемся схематически изобразить взаимосвязи между функциональной активностью ряда цитокинов и некоторыми симптомами психических расстройств (см. рис. 17 на с. 148).
В иммунопатогенезе таких психических расстройств, как депрессия, преобладают реакции Th1-типа. Повышенная продукция ИЛ-2 и других провоспалительных цитокинов способствует усилению катаболизмаL-триптофана и снижению продукции серотонина — одного из главных нейромедиаторов, регулирующих настроение. Одним из возможных механизмов действия антидепрессантов является стимуляция синтеза ИЛ-10, ингибирующего продукцию цитокинов Th1-лимфоцитами.
Рис. 17. Взаимосвязи между функциональной активностью некоторых цитокинов и некоторыми проявлениями психических расстройств. Мелким пунктиром обозначены эффекты, предполагаемые или выраженные незначительно
Преобладание реакций Th1-типа при депрессии объясняется также и тем, что, по данным последних исследований, катехоламины (в первую очередь норадреналин и дофамин) способны тормозить Th1-реакции и косвенно стимулировать Th2-реакции.
Катехоламины ингибируют продукцию главного провоспалительного цитокина, ИЛ-12, причем этот эффект опосредуется β-адренорецепторами. Поскольку ИЛ-12 стимулирует продукцию ИФγ и ингибирует продукцию ИЛ-4, подавление продукции ИЛ-12 может быть основным механизмом воздействия катехоламинов на Th1/Th2-баланс.
Экспериментально доказано, что β2-агонисты подавляют дифференцировку Th0-клеток в сторону Th1 и стимулируют их дифференцировку в сторону Th2 [Elenkovl, J. и др. 2000]. В целом катехоламины способны подавлять синтез ИЛ-12, ИЛ-1, ФНОα, ИФγ и стимулировать выработку ИЛ-10 и ИЛ-6.
Вместе с тем на самих Th2-лимфоцитах, в отличие от Th1-лимфоцитов, β-адренорецепторов нет, так что прямого действия на Th2-клетки катехоламины не оказывают[Sanders V. М. и др. 1997]. При депрессии активность катехоламинов понижается, что ведет к сдвигу в сторону Th1-реакций.
В связи с этим интересно отметить, что при атопическом дерматите отмечается статистически значимое повышение содержания норадреналина в плазме крови при одновременном усилении процессов расщепления катехоламинов в пораженной коже и подавления активности β-адренорецепторов[Schallreuter К. U. и др. 1997].
Возможно, этот механизм следует рассматривать как компенсаторный, позволяющий вызывать переключение иммунных реакций с Th2 на Th1. В свете всего сказанного становится совершенно понятным и тот факт, что в острую фазу атопического дерматита преобладает тревога (связанная с повышенной активностью катехоламинов и, следовательно, Th2-реакциями), а в хроническую — депрессия (связанная с подавлением активности катехоламинов и Th1-реакциями).
Это позволяет предположить, что поражение кожи при атопическом дерматите играет роль процесса, компенсирующего общую тревожную реакцию организма за счет активного расщепления катехоламинов. В этом суть «соматизации» тревоги.
Псориаз и психические нарушения
Псориаз, в отличие от атопического дерматита, характеризуется преобладанием Th1-реакций и депрессии, что согласуется с данными о недостаточной активности симпатической нервной системы при этом дерматозе. В любом случае очевидна связь дерматоза с психическими и нейро-эндокринными нарушениями.
Дефицит ИЛ-10, наблюдаемый при псориазе[Asadullah К. и др. 1998], указывает на возможность патогенетического лечения этого дерматоза антидепрессантами, повышающими продукцию ИЛ-10. Возможные лечебные эффекты этого цитокина при псориазе представлены на следующем рисунке (см. рис. 18).
Иммунитет и депрессия
В последние годы иммунному статусу больных депрессией посвящается много исследований. Обнаружено, что профиль цитокинов при депрессии в основном совпадает с профилем цитокинов при хронической сердечной недостаточности[Pasic J. и др. 2003].
Рис. 18. Нарушение Th1/Th2-6anaHcaпри псориазе и действие ИЛ-10 (приводится по статье:[Asadullah К. и др. 1999]). ИП-10 ингибирует продукцию ИП-12 антиген-презентирующими клетками и вызывает переключение с Th1-реакций на Th2-реакции
Рис. 19. Провоспалительные цитокины, вовлеченные в патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) и депрессии (приводится по статье: [Pasic J. и др. 2003]). ИЛ — интерлейкины, sl/1H-2R — растворимые рецепторы ИЛ-2, ФНОα — фактор некроза опухоли а, ИФ — интерфероны
В то же время известно, что та или иная патология сердечнососудистой системы (миокардиодистрофия, нарушения ритма, гипоксия миокарда и др.) часто выявляется у больных псориазом; более чем у 90% больных псориазом отмечаются признаки синдрома ранней реполяризации желудоков, который может быть проявлением системной дезорганизации соединительной ткани [Бутов Ю. С. и др. 2000а].
Отметим также, что сердце является органом, продуцирующим ФНОα — один из главных цитокинов воспаления. Этот цитокин, оказывая ингибирующее действие на выброс норадреналина в сердечной ткани, может вызывать дисфункцию и гибель кардиомиоцитов при ишемии, сепсисе, хронической сердечной недостаточности[Elenkov I. J. и др. 2000].
Очевидна связь данных процессов с Th1-реакциями, которая подтверждается, между прочим, и эффективностью антидепрессантов в лечении кардиологических больных [Ромасенко Л. В., Тихонова Т. Н. 2004]. Как и всегда, в таких случаях имеет место патогенетическое, а отнюдь не симптоматическое действие психотропного препарата.
При расстройствах круга шизофрении преобладают реакции Th2-типа. Повышенная продукция ИЛ-6 способствует повышению концентрации серотонина и дофамина в ЦНС и возникновению психотических симптомов.
Иммунитет и шизофрения
Иммунные нарушения при расстройствах круга шизофрении включают снижение функциональной активности супрессорных популяций Т-лимфоцитов, накопление аутоагрессивных клонов В-лимфоцитов, нарастание уровня аутоантител к нейротрофину (фактору роста нейронов), нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов, высокие уровни ФНОα в крови и низкую in vitro продукцию ИФγ (в мононуклеарах периферической крови больных), повышение уровня ИЛ-1β. Это говорит о вовлечении не только Th2-, но и Th1-реакций в патогенез шизофрении.
Что касается ШРЛ, то для него характерны повышение уровня ФНОα и ИЛ-1β, дисгаммаглобулинемия, тенденция к гиперфункции нейтрофилов.
Исходя из сказанного, одним из возможных механизмов действия антипсихотических препаратов (нейролептиков) следует считать сдвиг Th1/Th2-баланса в сторону Th1, с чем и может быть связан известный феномен постпсихотической депрессии (депрессии, развивающейся после выхода больного из психотического приступа).
В то же время важно отметить, что шизофренические приступы часто сочетаются с выраженной депрессивной симптоматикой (а при депрессии, как уже было сказано, преобладают Th1-реакции); как и в других случаях, здесь можно предполагать взаимную компенсацию противоположных по своему патогенезу процессов.
Надо также подчеркнуть существование обратной связи между психическими расстройствами и иммунными нарушениями. Наличие такой связи обусловливает сложную картину иммунопатогенеза психических заболеваний и невозможность однозначной интерпретации изменений цитокинового профиля как причины либо следствия нарушений психики. О том, как психические факторы (в частности, тревога, стресс) влияют на Th1/Th2-баланс, будет сказано ниже.
