Признаки выраженных иммунных нарушений находят и при псориазе [Asadullah К. и др. 2001; Суханова Н. М. 2003].
Показана связь псориатического процесса с рядом иммунологических изменений — увеличением количества Т-лимфоцитов (особенно в пораженных участках кожи) [Вавилов А. М. и др. 2000; Новиков А. И. и др. 2003], обнаружением циркулирующих иммунных комплексов [Кунгуров Н. В. и др. 2002], содержанием в крови IgA [Перехрестенко А. П. 2000], дисрегуляцией процесса кератинизации с повышением уровня активационно-пролиферативных маркеров [Суханова Н. М. 2003], повышением уровня фибронектина в плазме крови [Архипенкова А. А. и др. 2004].
Иммунные нарушения при псориазе
Уровень циркулирующих иммунных комплексов при распространенном псориазе у больных с клиническими признаками иммунодефицитного состояния достоверно выше, чем у лиц из группы контроля и у больных без признаков иммунодефицита [Кунгуров Н. В. и др. 2002]. По другим данным, присутствие в крови циркулирующих иммунных комплексов является благоприятным прогностическим фактором, т. к. отражает процесс саногенеза [Евстафьев В. В., Шейнкман В. Л. 2000].
Более чем у 1/3 больных распространенным псориазом выявляются антитела к фибробластам кожи, причем их количество зависит от тяжести процесса; при витилиго, экземе, очаговой алопеции эти антитела практически не выявляются [Маркушева Л. И. и др. 1998].
В патогенез псориаза вовлечено и нарушение интерфероногенеза: угнетение ИФγ-продуцирующей способности лейкоцитов отмечается в 90% случаев, а выраженный дефицит продукции ИФα — у половины больных (52,4%); в ряде случаев (43%) угнетение продукции ИФα и ИФγ сочетается с повышением уровня сывороточного интерферона до 16-32 Ед/мл [Соколов Г. Н., Соколовский Е. В. 2002].
В другом исследовании при псориазе отмечено повышение уровня сывороточного интерферона до 12,7 ±1,5 Ед/мл, снижение уровня Ифα до 16,2 ± 1,7 Ед/мл и ИФγ до 5,5 ± 0,8 Ед/мл [Аляви С. Ф., Рахматов А. Б. 2003а].
Есть сведения о соотношении концентрации ИЛ-4 и ИФγ в коже и сыворотке крови у больных распространенным псориазом. Отмечено достоверное различие содержания ИЛ-4 в пораженной коже и в сыворотке крови (в коже концентрация оказалась в 1,3 раза выше).
Концентрация ИФγ оказалась в 4,8 раз выше в сыворотке крови, чем в коже. По подсчетам, соотношение ИФγ/ИЛ-4 в пораженной коже составляет 34/1, а в сыворотке крови — 6/1 [Гольцова Е. Н. и др. 2003].
Основные иммунные процессы в коже, протекающие при псориазе, представлены на схеме (см. рис. 8).
Во взаимодействии между Т-лимфоцитами, клетками эндотелия, антиген-презентирующими клетками и кератиноцитами участвуют различные молекулы. Миграция Т-лимфоцитов в кожу зависит от экспрессии молекул ICAM-1 и Е-селектина клетками эндотелия сосудов. На Т-лимфоцитах при псориазе повышена экспрессия кожного лимфоцитарного антигена (CLA) и молекулы LFA-1 (leucocyte-function-associated antigen).
Рис. 8. Обобщенная схема иммунопатогенеза псориаза
Молекула LFA-1 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, CD 18 (обычной β-цепи) и CD11a (уникальной α-цепи). Молекула LFA-1, за счет своей способности связываться с молекулами межклеточной адгезии ICAM, играет важную роль в продвижении Т-лимфоцитов в кожу, их активации и адгезии с кератиноцитами и эндотелиальными клетками.
Лигандами для молекулы LFA-1 являются молекулы ICAM, которые находятся на антиген-презентирующих клетках, клетках эндотелия, кератиноцитах, фибробластах. Лигандами для CLA являются молекулы Е-селектина, расположенные на эндотелиальных клетках. Экспрессия молекул межклеточной адгезии на лимфоцитах, кератиноцитах и некоторых других клетках существенно повышена [Клеменова И. А. 2006].
При прохождении Т-лимфоцита по капиллярам дермы происходит связывание молекул CLA и LFA-1 с молекулами Е-селектина и ICAM-1 на эндотелиальных клетках. В результате такой связи происходит адгезия Т-лимфоцитов, а затем их выход из сосудов путем диапедеза. Основным медиатором, который «ведет» лимфоциты (а также нейтрофилы) в область псориатических бляшек, является ИЛ-8, который вырабатывается моноцитами.
В дерме Т-лимфоциты встречаются с АПК, на которых экспрессируется молекула LFA-3. Она является лигандом для СБ2-рецептора, экспрессируемого на зрелых Т-лимфоцитах. Связывание CD2-рецептора молекулой LFA-3 является стимулирующим сигналом, вызывающим пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов.
Т-лимфоциты (в основном Т-хелперы 1-го типа), инфильтрирующие кожу, наряду с клетками моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноцитами вырабатывают большое количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНОα, ИФγ), что вызывает гиперпролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов. Кератиноциты, в свою очередь, выделяют цитокины, поддерживающие активированное состояние Т-клеток[Kormeli T. идр. 2004].
Основные эффекты цитокинов, играющих наиболее важную роль в патогенезе псориаза, представлены на следующих схемах (см. рис. 9-13).
Напомним, что ФНОα является ключевым цитокином псориаза, ответственным не только за местные, но и за системные проявления
Рис. 9. Основные эффекты ФНОα при псориазе
болезни (включая характерные для больных псориазом изменения психического статуса)[Oh С. и др. 2000]. Этот факт оправдывает использование в лечении псориаза препаратов, ингибирующих синтез или функциональную активность ФНОα (к таким препаратам относится и применяемый нами иммуномодулятор галавит).
Рис. 10. Основные эффекты ИЛ-1 при псориазе
Рис. 11. Основные эффекты ИЛ-2 при псориазе
Рис. 12. Основные эффекты ИЛ-6 при псориазе
Рис. 13. Основные эффекты ИЛ-12 при псориазе
Как видно из приведенных схем, в развитии псориаза участвуют не только клеточные, но и гуморальные иммунные механизмы (основным фактором, стимулирующим дифференцировку В-клеток и синтез антител при псориазе, является ИЛ-6). Изменения гуморального иммунитета при псориазе в основном связаны с содержанием IgG и IgA.
Характер и длительность воспалительного процесса в коже при псориазе зависит, с одной стороны, от количества активированных CD4+ лимфоцитов, способных поддерживать псориатический процесс, а с другой стороны — от количества CD8+ лимфоцитов, которые на поздних этапах развития реакции гиперчувствительности замедленного типа могут способствовать ограничению иммунного ответа [Катунина О. Р. 20056].
